KETAMINA: UN FARMACO PER L ' EMERGENZA PREOSPEDALIERA?

Dr Raul BUCCIARELLI
SUEM 118 Bellunese


In questo documento si cercherà per quanto possibile di trattare in maniera chiara ed esauriente le caratteristiche di un farmaco estremamente interessante dal punto di vista del medico di urgenza. La ketamina, come vedremo, presenta delle caratteristiche che lo rendono ottimale in certe ben definite situazioni preospedaliere. Questa breve trattazione ha lo scopo di invitare alla “scoperta” di una sostanza che tra alti e bassi è in commercio da molti anni, è ben collaudata e che stranamente in Italia viene pochissimo utilizzata nella emergenza extraospedaliera nonostante presenti poche controindicazioni assolute.
Verrà trattata poi in appendice, ma ne sarà fatto riferimento in tutto l' articolo, la questione dell' uso "ricreativo" della ketamina che è entrata a pieno diritto negli ultimi anni fra le sostanze stupefacenti dell' ultima generazione.
Questa sostanza in molti paesi (come l'Inghilterra) non è compresa nella lista degli stupefacenti, essendo usata come analgesico ed anestetico ed essendovi, da parte della classe medica, opposizioni alla sua inclusione nell'elenco in quanto farmaco veramente utile.


CHIMICA
La ketamina è un farmaco anestetico chimicamente inquadrabile come 2-(o-clorofenile)-2-(metilamino)cicloesanone (acril-cicloesilamina strutturalmente correlata alla fenciclidina o PCP) .
E' una polvere bianca molto solubile in acqua, con pH assai acido pH=4.
Il prodotto è commercializzato dalla Parke-Davis©  come Ketalar© in fiale da da 2 ml a concentrazione di 50 mg/ml di ketamina cloridrato



METABOLISMO
Il metabolismo della ketamina è assai rapido e si producono a livello epatico due metaboliti inattivi uno per demetilazione ed uno, quantitativamente più importante, per ossidazione. I due metaboliti vengono eliminati per via urinaria.



MECCANISMO DI AZIONE
Non è ancora ben chiarito. Di certo il farmaco al contrario degli altri anestetici endovenosi (tiopentone, metoexitale, propofol...), non agisce sul sistema reticolare ascendente ma probabilmente a livello corticale. Sono state formulate varie ipotesi che vedono interazioni con i nuclei talamici, con i recettori degli oppiacei, con quelli muscarinici centrali e con la Ach cerebrale....
Più recentemente è stata osservata una interazione fra ketamina ed ac glutammico.
E' emerso comunque che il farmaco da una parte aumenta la attività corticale specie della corteccia limbica e dall' altra deprime il talamo.



ASPETTI STORICI DEL FARMACO
La ketamina è stato il primo farmaco impiegato per la anestesia monofarmacologica ed è tuttora l' unico impiegato in tal senso. Il farmaco fu sisntetizzato dal belga Stevens nel 1962 e fu impiegata da Corrsen e Domino nel 1966 che crearono il termine di anestesia dissociativa e vedremo più avanti il perchè di questa importante definizione. Fu scelta tra 200 sostanze derivate dalla fenciclidina perchè era considerato l' anestetico più promettente.
Nel 1970 iniziò l' impiego per scopi clinici principalmente in pediatria. Con ogni probabilità la sostanza ha seguito gli americani in Vietnam per lenire i dolori dei feriti.
Le prime esperienze di anestesia dissociativa erano state condotte con la fenciclidina, da cui la ketamina deriva farmacologicamente, con risultati non molto brillanti.
L' uso della sostanza come psichedelico è iniziato negli anni '70 da parte di vari esponenti della cosiddetta "cultura underground" ma questa è un' altra storia e ne parleremo principalmente in appendice.





COME AGISCE LA KETAMINA?
La induzione del sonno dopo iniezione endovenosa avviene più lentamente rispetto ai barbiturici. Occorrono 15-60" . Per via intramuscolare occorrono 2-4 minuti.
La DPC95 ovvero la dose che dà perdita di coscienza nel 95% dei pz è di 0.6mg/kg
la dose di induzione è di 1-5 mg/kg endovena e di 7-13 mg/kg intramuscolo.
Per sedare un paziente per 15-20 minuti bastano 2 mg/kg endovena con una copertura analgesica che durerà almeno 40'.
Il farmaco ha dei margini di sicurezza molto ampi e dosaggi superiori a 10 volte gli usuali sono stati seguiti da completa restitutio ad integrum. 
La somministrazione va fatta lentamente in circa 1 minuto.
Vediamo le azioni della ketamina:

*AZIONE DISSOCIATIVA
La ketamina come accennato poc' anzi determina una netta predominanza limbico-reticolare rispetto ad una sostanziale depressione di alcune aree cortico-talamiche. Il farmaco pertanto ha spiccati effetti psichedelici al pari di altre sostanze di tipo "ricreativo" (MDMA, LSD, psilocibina, mescalina). Gli effetti si manifestano molto evidenti a dosaggi subanestetici che pertanto sono decisamente sconsigliabili. Gli stessi effetti possono manifestarsi al risveglio dalla sedazione.  In tale circostanza il paziente potrà manifestare sogni vividi piacevoli o spiacevoli con o senza agitazione psicomotoria e linguaggio irrazionale. Le reazioni si esauriscono entro poche ore. Sono molto evidenti nella fascia di età che va dai 25 ai 65 anni.
La somministrazione di bdp ne riduce sicuramente la portata.
Gli effetti psichedelici del farmaco ne determinano l' abuso come sostanza allucinogena (vedi appendice). 

* AZIONE ANESTETICA
Il paziente appare "deconnesso" più che addormentato: gli occhi restano aperti e fissi, la bocca resta leggermente aperta. Il soggetto continua a deglutire. Per chi non ha mai usato la ketamina ed è abituato a vedere gli effetti di altri anestetici l' aspetto del paziente dopo la somministrazione di questo farmaco è sicuramente impressionante. Il tracciato EEG dimostra la comparsa di onde theta sia rapide che lente.


* AZIONE ANALGESICA
la azione depressiva cortico-talamica realizza una analgesia profonda che compare a dosi subanestetiche e che dura il doppio della anestesia. L' analgesia è sicuramente eccellente per quanto riguarda il tegumento ma risulta debole a livello viscerale.


*AZIONE SUL TONO MUSCOLARE
La ketamina provoca un ipertono muscolare di natura extrapiramidale e  a dosi elevate franca rigidità muscolare o mioclonie.
*AZIONE SUI RIFLESSI
Abolizione riflessi cutanei
Conservazione riflessi osteotendinei, corneali e fotomotori
Conservazione riflessi laringei e faringei
Pupille in dilatazione intermedia
*AZIONE SULL' OCCHIO
Lacrimazione
Nistagmo durante l' induzione
Ipertono oculare lieve
*AZIONE SUL SISTEMA CARDIOVASCOLARE
La ketamina diversamente dagli altri anestetici ha una azione di stimolo sull' apparato cardiovascolare. Possiamo osservare varie azioni:
Aumento della frequenza cardiaca del 30% dopo la somministrazione con persistenza per 10-15 minuti dell' incremento
Aumento della pressione arteriosa sistolica e diastolica del 20-25% nei cinque minuti che seguono la somministrazione. Un uso accorto della atropina prima della ketamina riduce l' aumento pressorio.
*AZIONE SUL RESPIRO
Le funzioni respiratorie non appaiono particolarmente turbate dalla ketamina. Quando viene somministrata lentamente il farmaco deprime in maniera assai debole la frequenza respiratoria che però può essere condizionata negativamente da due effetti del farmaco:
Scialorrea che viene controllata da una premedicazione atropinica. L' accumunlo di saliva può determinare anche ostruzione delle vie aeree. 
Ipertonia dei muscoli respiratori ad alti dosaggi.
Lo stridor a volte percepibile è legato ad ipertono dei muscoli laringei e di solito non ha conseguenze di rilievo.
Il farmaco ha peraltro un interessante effetto broncodilatatore che ne indica l' uso anche nel paziente asmatico.
Un sovradosaggio porterà a depressione respiratoria da gestire con i consueti metodi di ventilazione assisitita.


Fino a questo punto il lettore si sarà fatto una idea abbastanza completa di questa sostanza che ha la caratteristica di essere un anestetico fortemente psicoattivo anche in maniera poco prevedibile.Per comprendere fino a che punto il farmaco possa avere un ruolo nella emergenza extraospedaliera bisogna seguire alcuni casi clinici che danno l' esatta misura della efficacia della ketamina!


1°Esempio
*Maschio, 70 anni investito da una macchina, giace per strada con una grave frattura femorale scomposta e con monconi fortemente angolati. Notevole emorragia esterna in atto.
*Incannulazione venosa 14G, reinfusione massiva, PA 95/60, sudorazione algida, grave stato di agitazione, dolore notevole a livello dell' arto fratturato. Storia di BPCO Sp02 90%.
Cosa somministrare per sedare rapidamente il paziente senza rischi?
KETALAR© 1,5 mg/kg + 0,5 mg Atropina e.v ci consentono di sedare alla perfezione il paziente, di sostenere il circolo, di mentenere pervie le vie aeree e di riallineare l'arto tanto da poterlo immobilizzare.



2° Esempio
*Maschio 40 anni, ustionato su quasi metà del corpo con grosse flittene. Fortemente agitato.
*Tentativo di incannulazione venosa: difficile reperire un vaso. Paziente agitato e non calmabile.PA 90/70
KETALAR© 5mg/kg I.M.: il paziente si tranquillizza. In un minuto reperiamo con tranquillità una giugulare esterna e possiamo praticare una rapida e fondamentele reinfsione di liquidi.



3° Esempio (esperienza personale)
*Maschio 59 anni, operato di resezione epatica, grave emorragia intraoperatoria, PA 80/40 sostenuta con amine simpaticomimetiche (dopamina, dobutamina, noradrenalina). Iniziale ARDS. Intubato e ventilato in CMV. Da trasferire con ambulanza da rianimazione in un altro ospedale.
*Durante l' inizio del trasporto il paziente comincia a risvegliarsi e ad agitarsi tentando di strapparsi le cannule venose.
COME SEDARLO?
KETALAR© 2,5 mg/kg e.v. ci consentono di calmare il paziente senza far crollare il circolo estremamente compromesso, otteniamo un effetto broncodilatatore che migliora la cinetica ventilatoria. Dopo 20 minuti ripetiamo la somministrazione.



4° Esempio
*Bimba di 4 anni, a domicilio, grave crisi asmatica, stato di grave agitazione. Impossibile utilizzare beta2-stimolanti per spray. Impossibile prendere una vena. Subcianosi. Sp02 85%.
*O2 in maschera
KETALAR© 5 mg/kg I.M.: il farmaco seda la piccola in 2 minuti. L' effetto di broncodilatazione è sicuramente un ottimo inizio. Si reperta un vaso con calma e si somministrano i farmaci broncodilatatori. Dopo 15 minuti la piccola paziente si risveglia senza problemi.


COMMENTO
Grazie all' ampio margine terapeutico il farmaco difficilmente può essere sovradosato. Piuttosto bisogna fare attenzione ai dosaggi subclinici che senza arrecare alcun beneficio al paziente lo espongono a gravi stati di alterazione della coscienza con agitazione psicomotoria, angoscia e allucinazioni.
Ad esempio un dosaggio di 0,5 mg/kg pur essendo certamente antalgico darà alterazione psichica in senso dissociativo.
Cosa fare in questi casi?
Va somministrata senza indugio una benzodiazepina rapida come il midazolam che riesce a rimuovere lo stato di dissociazione.

Possiamo concludere affermando con sicurezza che la ketamina è il farmaco di prima scelta nella sedazione del paziente in stato di shock. La sedazione si associa ad una efficace analgesia. Il farmaco può essere impiegato in sicurezza anche nel paziente pediatrico.
L' unica reale controindicazione è lo stato di grave ipertensione in cui il rialzo pressorio determinato dal farmaco può determinare danno sporattutto cerebrale.


APPENDICE: Aspetti "psichedelici" della ketamina cloridrato
La ketamina è entrata a pieno titolo fra le sostanze stupefacenti di tipo dissociativo e sul web esistono una serie infinita di siti che facendo capo ad ambiti culturali di tipo underground affrontano il discorso sulla sostanza da un' ottica decisamente diversa da quella del sottoscritto. Il problema "ketamina psichedelica" esiste e bisogna prenderne atto anche perchè questo aspetto del farmaco ha senz' altro contribuito alla limitazione dell' impiego...
Riporto alcuni brani presi qua e là che possono dare una percezione chiara e comunque possono fornire uno strumento di comprensione degli effetti psichedelici del farmaco.
La cosa va vista soprattutto in un ottica di soccorritori che spesso devono affrontare la getione di pazienti in preda all' azione di sostanze stupefacenti non sempre note a sufficienza....
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<<E' più corretto definire la ketamina come un anestetico dissociativo poiché, in base a quanto si è appreso dai racconti di pazienti sottoposti ad operazioni chirurgiche e ad anestesia con ketamina, la mente viene separata dal corpo e in numerosi casi questa scissione provoca allucinazioni profonde, esperienze extracorporee, visioni mistiche, sensazioni di ingresso in un'altra realtà, sensazioni che sono state definite clinicamente come "reazioni da emersione".
E' attraverso questi resoconti dei pazienti, che sono stati scoperti gli effetti psichedelici di dosi sub-anestetiche della Ketamina, cioè di dosi inferiori a quelle necessarie per indurre un'anestesia completa. Nel gergo, queste quantità sub-anestetiche sono per l'appunto chiamate "dosi psichedeliche". Per arginare gli effetti psicologici che potrebbero derivare da tali esperienze psichedeliche, durante l'anestesia si è fatto in seguito ricorso alla somministrazione anche di benzodiazepine, che inducono l'amnesia per quanto riguarda queste "reazioni da emersione".>>
<<Attualmente nei rave, nelle discoteche e in altre situazioni ricreazionali viene venduta una sostanza sotto il nome di Special K, Vitamina K, Ket, KitKat, Purple,
Super Acid.>>
<<Questa sostanza è ketamina, a volte mescolata con altre droghe come eroina, extasy o, peggio ancora, con sostanze sintetiche da taglio, come già avviene per l'ecstasy spesso a PCP estremamente pericolosa.>>
<<Sotto questi nomi la ketamina viene classificata fra le cosiddette "nuove droghe"; un concetto che è improprio e fuorviante, come la maggior parte dei termini abusati dall'informazione dei media e degli ambienti in cui queste sostanze circolano
La maggior parte delle "nuove droghe", dagli empatogeni alla Ketamina, dalla DMT agli inalanti tipo-popper, sino ai principi attivi contenuti in numerose "smart drugs" (tipo herbal ecstasy), non sono per nulla nuove, né nell'ambiente scientifico in cui sono state create o scoperte, né negli ambienti underground. Ciascuna di queste sostanze ha oramai una storia di uso e abuso di alcuni o di molti decenni.
Ciò che v'è realmente di nuovo non sono le sostanze, bensì le modalità del loro utilizzo. La vera novità consiste nel fatto che le droghe via via "scoperte" e usate negli ambienti giovanili durante i decenni' passati sono tornate tutte contemporaneamente alla ribalta e vengono consumate secondo le più disparate combinazioni. I "cocktails" del sabato sera o, come preferiamo definirli, i "crogioli neuroalchemici" o le "neuroalchimie", sono e saranno la fonte di tante gioie e preoccupazioni: gioie per chi è in grado o apprenderà a "gestirsele", preoccupazioni per quanti come gli operatori dei SERT si trovano impreparato ad affrontare le conseguenze del loro abuso, tenendo conto del fatto che per la maggior parte di queste nuove combinazioni sono totalmente ignoti gli effetti farmacologici ed eventualmente tossici a breve e a lungo termine. Nell'informazione confusa e approssimativa che circola in questi ambienti sulle sostanze psicoattive, la ketamina viene definita in maniera piuttosto riduttiva come un anestetico per cavalli o per elefanti.
Nonostante ciò sia vero, ancor prima che un anestetico per animali, la ketamina dovrebbe essere presentata come una sostanza psichedelica (allucinogena o enteogena) assai potente, con un effetto a breve durata (quando assunta da sola), in grado di indurre profonde modificazioni dello stato di coscienza. Fra gli psichedelici, la ketamina è la sostanza che maggiormente si presta per l'induzione delle cosiddette NDE (near-death experiences).
In base ai resoconti riportati dagli sperimentatori di ketamina, si può definire questa droga come uno psichedelico più intenso e bizzarro di quanto possa essere l'LSD - padre di tutti gli psichedelici di origine sintetica.Dosaggi forti di ketamina possono produrre tutte le caratteristiche delle NDE, "esperienze vicino alla morte", comprese il viaggio attraverso un tunnel verso la luce (il cosiddetto "effetto-tunnel"), la convinzione che si è morti, uscite dal corpo e fluttuazioni nell'ambiente circostante, comunicazioni "telepatiche" con entità disincarnate, ecc. Possono essere rivissuti eventi della propria infanzia. Le esperienze dissociative appaiono spesso così genuine che chi le esperisce è certo di aver abbandonato il proprio corpo.
La Ketamina pone il soggetto in uno stato vegetativo, in cui i muscoli sono rilassati e non si presentano stati di ansietà, e il "viaggio" dura solo un quarto d'ora minimo, un'ora e mezzo al massimo. Di solito la si assume per via endonasale (sniffata)>>.
<< Chi la usa alle volte chiama la botta/viaggio (stato di high/trip) ketaminico "K Land", ovvero "Mondo K", descrivendo profonde allucinazioni che includono distorsioni visuali e perdita del senso del tempo e dell'identità, e alle volte un "viaggio post-morte", ovvero ci si vede dall'esterno, come fossimo un'anima, si imbocca un tunnel dove si rivive tutta la vita in pochi secondi, e al suo termine c'è la classica luce...>>
<<Stan Grof così descrive l'effetto della Ketamina: "Ti può portare alla realtà subatomica o astrofisica, ad altre galassie. Ti può far vivere la vita di un girino o sperimentare quello che tu senti sia la coscienza di oggetti inanimati".
John Lilly, che ha assunto ketamina per cento giorni consecutivi, scrive: "Sotto Ketamina posso oltrepassare il confine che porta ad altre realtà... Ho sperimentato stati in cui posso contattare i creatori dell'universo".
.......Naturalmente per scopi ricreativi la ketamina è usata in dose molto minore rispetto al trattamento anestetico, per cui il rischio di morte è assai ridotto, a parte i casi di overdose dove il cuore rallenta troppo, fino a fermarsi, oppure il cervello e i muscoli ricevendo poco ossigeno possono danneggiarsi.
I rischi sono soprattutto causati dallo stato di semi-anestesia in cui non si sente più il dolore, per cui è possibile ferirsi senza accorgersene durante il "viaggio". Anche la Ketamina crea tolleranza, se usata con regolarità, per cui servono dosi sempre maggiori per ottenere lo stesso effetto.
La ketamina si presenta come un liquido, adatta all'iniezione, mentre per ottenere la polvere sniffabile viene bollita. Da notare che spesso viene spacciata col nome Special K un mix di ketamina e altre sostanze più pericolose>>.

<<ll dosaggio per iniezione intramuscolare in uso è di solito di 60-80 mg (ovvero 0,4 mg/lb), mentre una dose più forte è 80-125 mg (0,5-0,8 mg/lb). Sopra 1 mg/lb, cioè più di 150 mg, si ha la dose anestetica decisamente alta per un uso ricreativo.....>>

Da quanto sopra esposto ci si può rendere conto che la ketamina, se da una parte è un sedativo che può avere un ruolo certo nell' emergenza preospedaliera, dall' altra ci si presenta come una sostanza psicotropa di notevole potenza, che può produrre se usata senza le precauzioni del caso disturbi neuropsichici molto seri ....

BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE:
E. Ciocatto, O. Zaffiri Anestesiologia 1988 Libreria Cortina Torino
P.G. Barash, B. F. Cullen, R.K. Stoelting Manuale di Anestesia Clinica 1999 Antonio Delfino Editore
E. Romano Anestesia Generale e Speciale 1997 UTET
A.G. Goodman, L.S. Gilman Le basi farmacolgiche della terapia 1983 Grasso Editore
S. Rollo, G. Samorini Il fattore k nella psichedelia Grafton9 -Ediz. Bologna