Introduzione

E’ una situazione clinica che il medico urgentista si può trovare spesso a fronteggiare, sia in Pronto Soccorso che nella emergenza extraospedaliera.I farmaci di questa categoria che esistono da circa 40 annisono estrememente diffusi nella popolazione soprattutto nelle formulazioni orali (gocce, capsule e compresse) grazie alla molteplicità degli effetti farmacologici e all’ elevato indice terapeutico.

Leindicazionidi uso(ansiolisi, ipnoinduzione, miorilassamento, trattamento delle convulsioni) non sono strettamente definite per ciascuna sostanza e di solito l’ indicazione evidenzia solo l’ effetto prevalente della sostanza che è soprattutto funzione della dose, della via di somministrazione e della risposta individuale.

Va detto comunque (e vedremo il perchè) che tutti i casi di intossicazione gestiti presso il ns servizio hanno avuto esito positivo come prognosi quoad vitam e quoad valeditudinem.

L’ ingestione delle benzodiazepine può essere accidentale e monomedicamentosa (età pediatrica) o più spesso può costituire un tentativo di tipo autosoppressivo (spesso multifarmacologico). Il suicidio “con i sonniferi” rimane un appannaggio solitamente femminile e il nostro servizio 118 bellunese gestisce un numero relativamente elevato di casi di intossicazione suicidaria da benzodiazepine avendo la nostra provincia il triste e consolidato primato dei suicidi in Italia.

La scelta di parlare ed esporre un argomentoanche per certi versi “scontato” come questo nasce da una precisa scelta legata a vari fattori:

1.La casistica abbastanza ampia gestita dal ns servizio e dal sottoscritto

2.La constatazione della disinvoltura con cui vengono utilizzate le bdz nella sedazione intra ed extraospedaliera spesso senza valutare potenziali “sorprese”

3. La altrettanto grande disinvoltura con cui viene utilizzato il flumazenil, farmaco di cui parlerò ampiamente più avanti, il cui impiegopuò nascondere insidie.

 FORMULAZIONI IN COMMERCIO ( non sono tutte )
 

Sostanza	Nomi commerciali	Metaboliti att.	Emivita ore (compresi metab. attivi)
Alprazolam	XanaxÓ MialinÓ FrontalÓ Valeans Ó	si	10-20
Bromazepam	LexotanÓ CompendiumÓ	si	19
Clonazepam	RivotrilÓ	si	20-30
Clorazepato	TranseneÓ	si	50-80
Clordiazepossido	LibriumÓ PsicofarÓ ReliberanÓ	si (tre)	5-15
Diazepam	ValiumÓ AliseumÓ AnsiolinÓ EridanÓ NoanÓ TarnquiritÓ	si	30-60
Estazolam	EsilganÓ	si (poco att.)	10-25
Flunitrazepam	RoipnolÓ DarkeneÓ ValseraÓ	si (due)	35
Flurazepam	DalmadormÓ FelisonÓ FlunoxÓ RemdueÓ ValdormÓ	si (due)	50-100
Lorazepam	TavorÓ Lorans Control	no	10-20
Midazolam	IpnovelÓ	si	2-5
Nitrazepam	MogadonÓ	no	30
Oxazepam	SerpaxÓ LimbialÓ	no	5-10
Pinazepam	DomarÓ	si	120
Prazepam	PrazeneÓ TrepidanÓ	si	120
Temazepam	NormisonÓ	si	9
Triazolam	HalcionÓ SongarÓ	?	5

MECCANISMO DI AZIONE

dal punto di vista chimico le bdz si caratterizzano per la presenza di un anello benzenico condensato con un anello diazepinico. La presenza di un radicale arilico in posizione 5 configura il gruppo dellle 5-aril-1,4-benzodiazepine. L’ inserimento di una anello imidazolico in posizione 1,2 dà origine alle imidazo-bdz fra cui figurano il midazolam e il flumazenil.

Le bdz realizzano una azione farmacologica attraverso il legame con specifici siti recettoriali. Il meccanismo di azione è stato scoperto nel 1977.

Le bdz agiscono a tutti i livelli del SNC prevalentemente per una inibizione presinaptica delle vie multisinaptiche: prevalentemente nella regione ippocampale dove aumentno l’ azione del GABA (acg-aminobutirrico) : Il risultato è una diffusa inibizione della sostanza reticolare e dei riflessi spinali. 

Benchè non chiarita completamente, la eterogeneità degli effetti prodotti dalla somministrazione delle bdz suggerirebbe una certa specificità funzionale dei sottotipi recettoriali.

La diversa affinità per i recettori del GABA determina la potenza del farmaco.

I sistemi di veglia sono depressi a dosi tossiche ma non per inibizione diretta della reticolare come avviene per i barbiturici ma per deconnessione secondaria alla depressione del sistema limbico-ipotalamico. Questo spiega l’ assenza di proporzionalità fra dose ed insufficienza cerebrale. Una volta raggiunta la dose ipnotica l’ aumento della dose non porta a depressione centrale fino alla anestesia ed al coma.

Le bdz danno rilasciamento muscolare a dosi elevate fino alla ipotonia marcata. Questo effetto è legato a fenomeni initori a partenza sopraspinale di origine cerebellare. L’ azione antiepilettica è legata ad una inibizione subcorticale che si esplica a livello della corteccia.

USO DELLE BDZ IN URGENZA ED EFFETTI COLLATERALI

Le bdp vengono utilizzate con estrema frequenza in urgenza in forma endovenosa e bisogna sempre considerarle come dei potenziali depressori respiratori. Agiscono a vari livelli in maniera sinergica:

·depressione del centro del respiro 

·ipotonia deimuscoli respiratori

·ipotonia e rilasciamento ipofaringeo

Una somministrazioneendovenosa eccessivamente rapida può produrre un apnea che dura anche parecchi minuti.

La soppressione del riflesso faringolaringeo può facilitare una sindrome da inalazione bronchiale.

Nell’ anziano si verifica molto spesso una depressione respiratoria come pure nel paziente con insuff. respiratoria cronica.

La diluizione dei farmaci somministrati permette un approccio graduale e ponderato.

E’ estremamente corretto utilizzare dei sistemi di monitoraggio di minima che costituiscono delle precauzioni elementari : materiale rianimatorio e di intubazione pronto, apparecchio di aspirazione, monitoraggio ECG e saturimetro.

Presso il ns servizio disponiamo di diazepam in fiale da 10 mg. Da poco abbiamo introdotto il midazolam.

CINETICA E TOSSICITA’

Le bdz vengono assorbite entro 1-2 ore dalla somministrazione orale. Trattandosi di basi deboli l’ assorbimento avviene in ambiente neutro come l’ intestino tenue. Il volume di distribuzione è elevato e tutte passano la placenta. tranne il m idazolam che è idrosolubile le altre sono liposolubili. 

Le bdz vengono bitrasformate a livello del sistema miscrosomiale epatico con comparsa in circolo di metaboliti. Le bdz a breve emivita si verifica una coniugazione in forma inattiva. Nelle sostanze ad emivita lunga si formano metaboliti attivi. le sostanze coniugate vengono in parte eliminate con la bile e din parte con le urine.

La presenza dei metaboliti attivi ci chiarisce da una parte la persistenza di effetti farmacologici giorni dopo la scomparsa dei sintomi clinici e dall’ altra la difficoltà di identificare un sovradosaggio dai livelli plasmatici ed urinari di sostanze attive.

La morte per intossicazione da benzodiazepine è sicuramente un evento raro e va attribuito a situazioni in cui la sostanzasia associata a altre sostanze depressive il SNC come alcool o altri psicofarmaci.

La tossicità è talmente bassa che dosi anche 100 volte superiori a quelle terapeutiche non comportano alterazioni delle funzioni vitali tali da mettere in pericolo la vita.

L’ associazione con barbiturici, oppioidi o alcool può invece creare una grave depressione respiratoria.

QUADRO CLINICO

L’ intossicazione da bdz costituisce un quadro sindromico assolutamente tipico:

·ipotonia muscolare ed atassia

·iporeflessia osteotendinea

·miosi

·letargia ed eloquio impastato

·ipotermia

Il quadro può essere più marcatocon uno stato di coma più o meno marcato ma mai profondo. Il quadro più caratteristico del quadro è proprio dato dalla dissociazione fra una scarsa profondità del coma ed uno stato di grave ipotonia muscolare. 

Un coma di grado elevato fa senz’ altro pensare ad una itossicazione di tipo misto

La depressione respiratoria di solito è modesta ma come già evidenziato può diventare clinicamente importante nel soggetto anziano o nel pz affetto da insufficienza respiratoria cronica..

Trattamento

Nella gestione del paziente con intossicazione benzodiazepinica valgono tutte le misure standard di assistenza delle vie aeree. Va gestito il coma proteggendoil paziente da una sindrome da inalazione. L’ ipotensione risponde agevolmente el clinostatismo ed alla somministrazione di liquidi. Lo svuotamento dello stomaco nelle ingestioni recenti (entro 4 ore) è necessario solo se la dose assunta è pari o superiore a 30 dosi terapeutiche.

La lavanda, un purgante salino e dosi multiple di carbone attivo possono evitare un ricovero nei casi che siano coscienti o poco soporosi.

Le tecniche di depurazione non sono efficaci e quelle attive per la loro indaginosità risultano per lo più sproporzionate rispetto alla reale minaccia del tossico.

Per quanto riguarda il trattamento specifico in passato sono state usate diverse molecole come antidoti del sovradosaggio delle bdz (fisostigmina, aminofillina). Tutte queste sostanze sono divenate di interesse esclusivamente storico dopo la introduzione del flumazenil AnexateÓche dal 1989 è disponibile anche in Italia distrubuito dalla RocheÓ SpA.

Il flumazenil è attualmente l’ antagonista di scelta delle bdz e le sue indicazioni cliniche comprendono il trattamento del sovradosaggio e la neutralizzazione degli effetti prolungati o indesiderati di questi farmaci.

II flumazenil chimicamente è una imidazo-benzodiazepina. E’ una base debole, liposolubile con un P.M. di 303 daltons. La molecola a basse concentrazioni è solubile in acqua.

La preparazione è veduta sottoforma di fiale da 0.5 e 1 mg conservabili a temperatura ambiente. Il flumazenil è diluibile con Ringer lattato o con glucosata al 5% con stabilità fino a 24 h .

Il flumazenil si lega ai recettori per le bdz con cui ha una elevata affinità spiazzando gli agonisti. L’ affinità è completa verso ogni tipo di subrecettore risultando attivo anche nei confronti di farmaciW1 non corelati alle bdz come lo zolpidem.

Il farmaco è privo di interazione con farmaci non correlti alle bdz come i barbiturici.

L’ emivita di eliminazione è di 0.7-1.4 ore, il picco plasmatico si ottiene dopo 20-90 minuti.Dopo una rapida fase di distribuzione di 5 minuti il farmaco passa rapidamente nel SNC e si concentra a livello della sostanza glrigia cerebrale.

La comparsa dell’ effetto terapeutico dopo somministrazione endovenosa si manifesta dopo 1-2-minuti.

Il farmaco viene impiegato per antagonizzare l’ azione depressiva delle bdz sul SNC, sulla funzione muscolare e su quella respiratoria. 

Il farmaco oltre ad essere valido nei sovradosaggi è eccellente anche per accelerare il recupero in pazienti che dopo dosi sedative terapeutiche mostrino sedazione e ipotonia prolungati.

L’ assenza di attività intrinseca rende interessante il farmaco anche per discriminare le cause di una insufficienza cerebrale di causa ignota.

Il farmaco nella pratica clinica viene somministrato per via endovenosa e il metodo migliore è sicuramente quello della diluizione con somministrazione di piccoli boli subentranti. Questo permette un eccellente monitoraggio della antagonizzazione della titolazione.
 

Nelle intossicazioni pure da bdz l' effetto del flumazenil è rilevabile dopo pochi minuti dalla somministrazione endovenosa. Nelle intossicazioni miste il risveglio del paziente è meno rapido e completo per la persistenza di effetti sedativi o di altre sostanze. Questi sono i casi in cui si può realizzare una situazione potenzialmente insidiosa. Nelle intossicazioni miste da benzodiazepine, triciclici ed analettici la bdz può mascherare un effetto convulsivo che una volta spiazzato l' ipnotico dai recettori improvvisamente si slatentizza. Sono descritti casi di male epilettico ad evoluzione letale.

La somministrazione del flumazenil è controindicata nei pazienti con nota ipersensibilità al farmaco o alle bdz e nei pz che siano in trattamento con bdz per storia di comizialità.

Le convulsioni comunque non rappresentano mai una espressione di attività intrinseca del farmaco.

Nei pazienti in trattamento cronico con bdz non è raro osservare una sindrome astinenziale con agitazione psicomotoria e/o attacco di panico.

Il farmaco è molto efficace nelle intossicazioni da zopiclone (Imovane) e zolpidem (Stilnox).
 

PUNTI FONDAMENTALI DA RICORDARE NELLA PRATICA CLINICA * L' intossicazione da bdz di solito è una urgenza ma raramente è una emergenza. Lo diventa soprattutto in occasione di intossicazioni miste. * Nell' eseguire una sedazione, oltre a fare attenzione alle possibili controindicazioni, le bdz endovenose vanno usate diluite a 10 !!!!  * E' molto rischioso associare, in corso di sedazione, una bdz agli oppioidi. La sommazione è notevole specie per quanto riguarda la depressione respiratoria.  * Nelle intossicazioni è lecito aspettarsi una sintomatologia tossica assai marcata per bdz molto sedative (Roipnol, Halcion) * Non bisogna utilizzare il flumazenil se si riscontrano le seguenti condizioni: Presenza di coma tossico non compatibile con una sindrome monomedicamentosa (chiarita anamnesticamente). Presenza sull' ECG di allungamenti del tratto QT o di slargamenti del QRS ( suggestiva di intoss. da triciclici) Presenza di agitazione, segni piramidali, midriasi che suggeriscono qualcosa di più complesso di una semplice intossicazione da bdz.

BIBLIOGRAFIA

M.L. Bozza-Marrubini, R. Ghezzi Laurenti, P. Uccelli INTOSSICAZIONI ACUTE OEMF Milano 1987

G. Garetto, B. Tartaglino, MEDICINA D' URGENZA G C Ed. Medico Scientifiche Torino 1987

GUEYE P., BAUD F. Anexate: quelle est sa place dans le traitment d' urgence des comas toxiques?La revue du praticien- Med. Gen 1999 Tome 13; 453: 467-70

BOSSE G. M. Benzodiazepines. Emergency medicine: a comprehensive study guide 1996; 759-761